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张与信讲述了：毒战2012刚刚结束一次危险任务的津海市缉毒大队队长张雷（孙红雷 饰），在医院意外见到因车祸入院治疗的香港人蔡添明（古天乐 饰），身经百战的张队迅速判定蔡与毒品勾当有关。通过对蔡的审讯得知，有一车来自粤江的冰毒当天抵达津海，即将和当地的贩毒分子哈哈哥交易，而蔡正是双方联络的中间人。为保住性命，蔡添明积极配合，协助张队伪装成粤江赫赫有名的大毒枭黎振标的侄子与哈哈碰头。随后缉毒大队一路南下，途经蔡在鄂州的毒品加工厂，并最终抵达粤江与黎振标交易。周旋在狡猾凶狠的犯罪分子中间，任是经验丰富的张队也必须步步为营，小心应对。经过一番凶险的试探，双方终于迎来交易的最后时刻，但此时这盘杀机四伏的棋局也全然失去了控制……